Cuarto viaje (11 de mayo de 1502-7 de noviembre de 1504)

Partio desde Cádiz. Exploró  Honduras, Nicaragua, Costa Rica y Panamá, así como el golfo de Urabá en la actual Colombia. Desde este golfo intentó reconstruir a La Española, pero una tormenta lo hizo desembarcar en Jamaica, donde permaneció hasta 1504.
En 1503, en su último viaje , descubrió las islas llamadas actualmente Caimán Brac y Pequeño Caimán (pues Colón nunca vio la isla de Gran Caimán), que recibieron el nombre de Las Tortugas. Se les dio ese nombre por la gran cantidad de tortugas que había en ellas y en sus alrededores. Regresó en 1504 a Sanlúcar de Barrameda.